BESPONSA 1 MG IV İNFÜZYONLUK ÇÖZELTİ HAZIRLAMADA KULLANILACAK KONSANTRE İÇİN TOZ, 1 ADET

1) Prekürsör B hücreli akut lenfoblastik lösemi (ALL) tanısı konulan ve CD22 pozitifliği histopatolojik veya akım sitometrik olarak gösterilen Philadelphia kromozomu negatif olgularda; primer tedavi sonrası yanıtsız olan veya nüks gelişen ve kemik iliği blast oranı %10’dan fazla olup allojenik kök hücre nakli için uygun olan erişkin hastalarda, 2) Prekürsör B hücreli akut lenfoblastik lösemi (ALL) tanısı konulan ve CD22 pozitifliği histopatolojik veya akım sitometrik olarak gösterilen Philadelphia kromozomu pozitif olgularda; tirozin kinaz inhibitörü ile birlikte standart kemoterapi uygulanmasına rağmen kemik iliği blast oranı %10’dan fazla olup allojenik kök hücre nakli için uygun olan erişkin hastalarda endikedir.

VOD/SOS dahil olmak üzere hepatotoksisite alan, R/R ALL hastalarında şiddetli, hayati tehlike barındıran ve bazı durumlarda ölümcül hepatik VOD/SOS dahil olmak üzere hepatotoksisite bildirilmiştir. Bu hasta popülasyonunda standart kemoterapi rejimleri ile karşılaştırıldığında VOD/SOS riskini artırmıştır. Bu risk, en çok daha sonra HKHN geçiren hastalarda belirgindir. Aşağıda alt gruplarda HKHN sonrasında bildirilen VOD/SOS sıklığı ≥ %50’dir: 2 alkilleyici ajan maddesi içeren HKHN hazırlık rejimi uygulanan hastalar; ≥ 65 yaşındaki hastalar ve HKHN öncesinde serum bilirubin ≥ NÜS olan hastalar. 2 alkilleyici ajan içeren HKHN hazırlık rejimlerinin kullanılmasından kaçınılmalıdır. uygulaması öncesinde fayda/risk; ileride 2 alkilleyici ajan içeren HKHN hazırlık rejimlerinin kullanılmasının kaçınılmaz olabileceği hastalarda dikkatlice değerlendirilmelidir. tedavisi sonrası HKHN, serum bilirubin değeri HKHN öncesinde ≥ NÜS olan hastalarda, yalnızca fayda/risk değerlendirilmesinin dikkatli bir şekilde gerçekleştirilmesi sonrasında uygulanmalıdır. Bu hastalara HKHN uygulanmaması halinde, VOD/SOS belirti ve semptomları yakından izlenmelidir. HKHN sonrası artan VOD/SOS riski ile ilişkilendirilebilecek diğer hasta faktörleri, daha önce HKHN uygulaması yapılmış olması, ≥ 55 yaş, tedavi öncesinde karaciğer hastalığı geçmişi ve/veya hepatit, daha geç basamak kurtarma tedavisi ve daha yüksek sayıda tedavi siklusunu içermektedir. daha önce HKHN geçirmiş hastalara uygulanması öncesinde dikkatli bir değerlendirme yapılması gerekmektedir. Klinik araştırmalarda ile tedavi edilen hiçbir R/R ALL hastası daha önceki 4 ay içerisinde HKHN uygulamasından geçmemiştir. Karaciğer hastalığı geçmişi bulunan hastalar, devam eden, şiddetli karaciğer hastalığı ihtimalinin ortadan kaldırılması için tedavisi öncesinde dikkatlice değerlendirilmelidir (örn. ultrason taraması, viral karaciğer iltihabı testi). VOD/SOS riski nedeniyle HKHN ile devam eden hastalar için, önerilen ile tedavi süresi 2 siklustur; 2. siklustan sonra TR yada TRy ve MRH negatifliğine ulaşamayan hastalar için 3. bir siklus düşünülebilir. VOD/SOS belirti ve semptomları, özellikle HKHN sonrasında olmak üzere tüm hastalarda yakından izlenmelidir. Belirtiler, total bilirubin düzeyinde artış, hepatomegali (ağrılı olabilir), hızlı kilo artışı ve assiti içerebilir. Yalnızca total bilirubin düzeyinin izlenmesi, VOD/SOS riski bulunan tüm hastaların belirlenmesine yardımcı olmayabilir. Tüm hastalarda, her dozu öncesi ve sonrasında ALT, AST, total bilirubin ve alkalen fosfatazı içeren karaciğer testleri izlenmelidir. Karaciğer testlerinde anormal sonuç alınan hastalarda karaciğer testleri ve klinik hepatotoksisite belirti ve emareleri daha sık bir şekilde izlenmelidir. HKHN uygulanacak olan hastalarda, standart tıbbi uygulama ile uygun şekilde HKHN-sonrası ilk ay içerisinde karaciğer testleri yakından izlenmeli ve daha sonra bu sıklık azaltılmalıdır. HKHN uygulanan hastalarda karaciğer testlerindeki artışlar, doz rejimine ara verme ve/veya doz azaltma ya da kalıcı olarak durdurulmasını gerektirebilir. VOD/SOS oluştuğu takdirde, tedavi kalıcı olarak durdurulmalıdır. Şiddetli VOD/SOS oluştuğu takdirde, hasta, standart tıbbi uygulamaya göre tedavi edilmelidir. Miyelosüpresyon/sitopeniler İnotuzumab ozogamisin alan hastalarda, bazıları hayati tehlike barındıran nötropeni, trombositopeni, anemi, lökopeni, febril nötropeni, lenfopeni ve pansitopeni bildirilmiştir. İnotuzumab ozogamisin alan bazı hastalarda, nötropeni ve trombositopeni ile ilişkili komplikasyonlar (sırasıyla enfeksiyonlar ve kanama/hemorajik olaylar dahil olmak üzere) bildirilmiştir. Her dozu öncesinde tam kan sayımları ve tedavi sırasında ve HKHN sonrasında enfeksiyon belirti ve emareleri izlenmeli; tedavi sırasında kanama/hemoraji ile diğer miyelosüpresif etkiler izlenmelidir. Tedavi sırasında ve sonrasında uygun olan şekilde profilaktik anti-infektifler uygulanmalı ve gözetim testleri yapılmalıdır. Şiddetli enfeksiyon, kanama/hemoraji veya şiddetli nötropeni ve trombositopeniyi içeren diğer miyelosüpresif etkilerin yönetimi dozlamaya ara verilmesi ve/veya doz azaltma ya da tedavinin kalıcı olarak durdurulmasını gerektirebilir. İnfüzyonla bağlantılı reaksiyonlar İnotuzumab ozogamisin alan hastalarda infüzyonla ilgili reaksiyonlar bildirilmiştir. Dozlama öncesinde kortikosteroid, antipiretik ve antihistaminik ile ön ilaç uygulaması yapılması önerilir. Hastalar, düşük tansiyon, sıcak basması veya solunum problemleri sorunları gibi infüzyonla ilgili reaksiyonların ortaya çıkma olasılığına karşı infüzyon sırasında ve infüzyon sonrasındaki en az 1 saat boyunca yakından izlenmelidir. İnfüzyon ile ilgili bir reaksiyon oluşursa, infüzyon durdurulmalı ve uygun tıbbi müdahale yapılmalıdır. İnfüzyon ile ilgili reaksiyonun şiddetine bağlı olarak, infüzyonu sonlandırmak ya da steroid ve antihistaminiklerin uygulanması düşünülmelidir. Şiddetli veya hayati tehlike içeren infüzyon reaksiyonları için tedavi kalıcı olarak durdurulmalıdır. Tümör lizis sendromu (TLS) İnotuzumab ozogamisin alan hastalarda, hayati tehlike içeren veya ölümcül TLS bildirilmiştir. Yüksek tümör yükü bulunan hastalarda dozlama öncesinde ürik asit düzeylerinin azaltılması için önceden ilaç verilmesi ve hidrasyon sağlanması önerilir. Hastalar, TLS semptom ve belirtilerine karşı izlenmeli ve standart tıbbi uygulamaya göre tedavi edilmelidir. QT aralığı uzaması İnotuzumab ozogamisin alan hastalarda, QT aralığı uzaması gözlemlenmiştir. QT aralığı uzaması geçmişi ya da meyili olan ya da QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar alan hastalarda ve elektrolit bozuklukları bulunan hastalarda dikkatli bir şekilde uygulanmalıdır. EKG ve elektrolitler, tedavi başlangıcı öncesinde alınmalı ve tedavi sırasında periyodik olarak izlenmelidir. Artmış amilaz ve lipaz düzeyleri İnotuzumab ozogamisin alan hastalarda amilaz ve lipaz düzeylerinde artış bildirilmiştir. Hastalar amilaz ve lipaz düzeylerinde artış için izlenmelidir. Karaciğer, safra ve safra yolları ile ilgili olası hastalıklar değerlendirilmeli ve standart tıbbi uygulamaya uygun şekilde tedavi edilmelidir. Aşılamalar tedavisi sırasında ya da sonrasında canlı viral aşılar ile aşılama işleminin güvenliliği incelenmemiştir. tedavisine başlamadan önceki en az iki haftalık süreçte, tedavi sırasında ve son tedavi siklusunun ardından B lenfositler gereken değere ulaşılana kadar canlı viral aşılar ile aşılama yapılması önerilmemektedir. Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”. Bu tıbbi ürün, sodyum içeren solüsyonlarla uygulama için hazırlanabilir ve bu, hastaya uygulanacak tüm kaynaklardan elde edilen toplam sodyum ile ilgili olarak düşünülmelidir. İzlenilebilirlik Biyoteknolojik tıbbi ürünlerin izlenebilirliğini geliştirmek için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

Alan hastalarda en yaygın gözlemlenen ciddi advers reaksiyonlar, enfeksiyon (%23), febril nötropeni (%11), hemoraji (%5), karın ağrısı (%3), pireksi (%3), VOD/SOS (%2) ve yorgunluk (%2) olmuştur. Aşağıda alan R/R ALL hastalarında bildirilen advers reaksiyonlar gösterilmektedir. Çok yaygın: ≥ Yaygın: ≥ ila < Yaygın olmayan: ≥.000 ila < Seyrek: ≥.000 ila <.000 Çok Seyrek: <.000 Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın : Enfeksiyon (%48)a (sepsis ve bakteremi, fungal enfeksiyon, alt solunum yolu enfeksiyonu, üst solunum yolu enfeksiyonu, bakteriyel enfeksiyon, viral enfeksiyon, gastrointestinal enfeksiyon, cilt enfeksiyonu dahil) Kan ve lenfatik sistem hastalıkları: Çok yaygın : Febril nötropeni (%26), nötropeni (%49), trombositopeni (%51), lökopeni (%35), lenfopeni (%18), anemi (%36) Yaygın : Pansitopeni b (%2) Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın : Hipersensitivite (%1) Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın : İştah azalması (%12) Yaygın : Tümör lizis sendromu (%2), hiperürisemi (%4) Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın : Baş ağrısı (%28) Vasküler hastalıklar Çok yaygın : Hemorajic (%33) (merkezi sinir sistemi kanaması, üst gastrointestinal kanama, alt gastrointestinal kanama, epistaksis dahil) Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın : Karın ağrısı (%23), kusma (%15), ishal (%17), mide bulantısı (%31), stomatit (%13), kabızlık (%17) Yaygın : Assit (%4), abdominal distansiyon (%6) Hepato-biliyer bozukluklar Çok yaygın : Hiperbilirubinemi (%21), transaminaz artışı (%26), GGT artışı (%21) Yaygın : VOD/SOS (%3 d) Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin rahatsızlıklar Çok yaygın : Pireksi (%32), yorgunluk (%35), üşüme (%11) Araştırmalar Çok yaygın : Alkalen fosfataz artışı (%13) Yaygın : EKG QT uzaması (%1), amilaz artışı (%5), lipaz artışı (%9) Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar Çok yaygın : İnfüzyonla ilgili reaksiyonlar (%10) Advers reaksiyonlar, tedavi ile ortaya çıkan siklus 1, 1. gün veya son dozundan sonraki 42 gün içinde ancak yeni anti kanser tedavisi uygulaması (HKHN dahil) başlamadan önce başlayan tüm nedensellik ilişkisi olan olayları içermiştir. Tercih edilen terimler Medical Dictionary for Regulatory Activities (Ruhsatlandırma Faaliyetleri Terminolojisine İlişkin Tıbbi Sözlük) (MedDRA) sürüm 19.1’den alınmıştır. Kısaltmalar: ALL=akut lenfoblastik lösemi; EKG=elektrokardiyogram; GGT=gama-glutamiltransferaz; HKHN=hematopoietik kök hücre nakli. a Enfeksiyon ayrıca diğer enfeksiyon türlerini içerir (%11). Not: Hastalarda > 1 tip enfeksiyon gözlemlenmiş olabilir. b Pansitopeni, aşağıdaki bildirilen tercih edilen terimleri içermektedir: Kemik iliği yetmezliği, febril kemik iliği aplazisi ve pansitopeni. Seçilen advers reaksiyonların tanımı VOD/SOS dahil olmak üzere hepatotoksisite Pivot klinik çalışmada (N=164) VOD/SOS, çalışma tedavisi sırasında veya HKHN girişimi olmadan takipte ortaya çıkan 5 (%3) hastayı içeren şekilde 23 (%14) hastada bildirilmiştir. Daha sonra HKHN uygulanan 79 hasta (bunlardan 8’i HKHN uygulanmadan önce ile tedavi sonrasında ilave kurtarma tedavisi görmüştür) arasından 18 hastada (%23) VOD/SOS bildirilmiştir. HKHN sonrasında oluşan 18 VOD/SOS olayı arasından beşi ölümcül sonuçlanmıştır. VOD/SOS HKHN girişimi olmadan inotuzumab ozogamisinin son dozundan sonraki 56. güne kadarki zaman aralığında bildirilmiştir. HKHN’ten VOD/SOS başlangıcına kadar sürenin orta değeri 15 gündür (aralık: 3-57 gün). İnotuzumab ozogamisin ile tedavi sırasında VOD/SOS gözlemlenen ancak HKHN girişimi uygulanmayan 5 hasta arasından 2’si tedavisi öncesinde HKHN uygulamasından geçmiştir. tedavisinden sonra HKHN’ye gidebilen hastalar arasında, VOD/SOS bildirim oranı tedavisi öncesi ve sonrasında HKHN uygulanan hastalarda (%46) oranında, yalnızca tedavisi sonrasında HKHN uygulanan hastalardaysa (%19) olmuştur. Diğer risk faktörleri göz önünde bulundurulduğunda, VOD/SOS 2 alkilleme maddesi içeren HKHN hazırlık rejimi uygulanan hastalarda (%55), 1 alkilleyici ajan içeren HKHN hazırlık rejimi uygulanan hastalarda (%17), ≥ 55 yaşındaki hastalarda (%41), <55 yaşındaki hastalarda (%18), HKHN öncesinde serum bilirubin ≥ NÜS olan hastalarda (%58) ve HKHN öncesinde serum bilirubin < NÜS olan hastalarda (%16) olmuştur. Pivot çalışmada (N=164), sırasıyla 35 (%21) ve 43 (%26) hastada hiperbilirubinemi ve transaminaz artışı bildirilmiştir. Sırasıyla 9 (%6) ve 11 (%7) hastada Derece ≥ 3 hiperbilirubinemi ve transaminaz artışı bildirilmiştir. Hiperbilirubineminin ve transaminaz artışının başlangıcına kadar geçen orta süre sırasıyla 73 gün ve 29 gündür. VOD/SOS dahil olmak üzere hepatotoksisitenin klinik yönetimi için.4. Miyelosüpresyon/sitopeniler Pivot çalışmada (N=164), sırasıyla 83 (%51) ve 81 (%49) hastada trombositopeni ve nötropeni bildirilmiştir. Sırasıyla 23 (%14) ve 33 (%20) hastada Derece 3 trombositopeni ve nötropeni bildirilmiştir. Sırasıyla 46 (%28) ve 45 (%27) hastada Derece 4 trombositopeni ve nötropeni bildirilmiştir. 43 (%26) hastada hayati tehlike barındırabilecek febril nötropeni bildirilmiştir. Miyelosüpresyonun/sitopenilerin klinik yönetimi için.4. c Hemoraji ayrıca diğer hemoraji türlerini içerir (%17). Not: Hastalarda > 1 tip hemoraji gözlemlenmiş olabilir. d VOD/SOS, HKHN girişimi olmadan 56. günde oluşan VOD gelişen 1 ilave hastayı içermektedir. Daha sonra uygulanan HKHN ardından 18 hastada daha VOD/SOS bildirilmiştir. Enfeksiyonlar Pivot çalışmada (N=164), 79 (%48) hastada bazıları hayati-tehlike barındıran veya ölümcül olan şiddetli enfeksiyonları içeren şekilde enfeksiyon bildirilmiştir. Belirli enfeksiyonların sıklıkları şu şekildedir: sepsis ve bakteremi (%17), alt solunum yolu enfeksiyonu (%12) üst solunum yolu enfeksiyonu (%12), fungal enfeksiyon (%9) viral enfeksiyon (%7), gastrointestinal enfeksiyon (%4), cilt enfeksiyonu (%4) ve bakteriyel enfeksiyon (%1). 8 (%5) hastada pnömoni, nötropenik sepsis, sepsis, septik şok ve psödomonal sepsis dahil olmak üzere ölümcül enfeksiyonlar bildirilmiştir. Enfeksiyonların klinik yönetimi için.4. Kanama/hemoraji Pivot klinik çalışmada (N=164), 54 (%33) hastada çoğunlukla hafif şiddetli kanama/hemoraji olayları bildirilmiştir. Belirli kanama/hemoraji olaylarının sıklıkları şu şekilde olmuştur: epistaksis (%15), üst gastrointestinal kanama (%6), alt gastrointestinal kanama (%4) ve merkezi sinir sistemi (MSS) kanaması (%1). (%5) hastada Derece kanama/hemoraj olayı bildirilmiştir. Bir Derece 5 kanama/hemoraji olayı (karın-içi hemoraji) bildirilmiştir. Kanamanın/hemorajinin klinik yönetimi için.4. İnfüzyonla bağlantılı reaksiyonlar Pivot çalışmada (N=164), sırasıyla 17 (%10) hastada infüzyonla ilgili reaksiyon bildirilmiştir. Tüm olaylar Derece ≤ 2 şiddetindedir. İnfüzyon ile ilgili reaksiyonlar genellikle siklus 1’de ve inotuzumab ozogamisin infüzyonunun sonlanmasından hemen sonra oluşmuş ve tıbbi müdahale ile ya da spontane olarak çözümlenmiştir. İnfüzyonla ilgili reaksiyonların klinik yönetimi için.4. Tümör lizis sendromu (TLS) Pivot çalışmada (N=164), (%2) hastada bazıları hayati tehlike barındıran veya ölümcül olan TLS bildirilmiştir. 3 (%2) hastada Derece TLS bildirilmiştir. TLS inotuzumab ozogamisin infüzyonunun sonlanmasından hemen sonra oluşmuş ve tıbbi müdahale ile çözümlenmiştir. TLS’nin klinik yönetimi için.4. QT aralığı uzaması Pivotal çalışmada (N=164), başlangıca göre Fridericia formülü (QTcF) kullanılarak kalp atım hızına göre düzeltilmiş QT aralığındaki maksimum artışlar; (%19) hastada ≥ 30 ms ve (%3) hastada ≥ 60 ms olarak ölçülmüştür. Hastaların (%16)’sinde QTcF aralığındaki artış > 450 ms olarak gözlemlenmiştir. Hiçbir hastada QTcF aralığındaki artış > 500 ms olmamıştır. Hastaların (%1)’ünde 2. derece QT aralığı uzaması raporlanmıştır. Seviye ≥3 QT aralık uzaması veya Torsades de Pointes olayları raporlanmamıştır. EKG ve elektrolit düzeylerinin periyodik izlemesi için.4. Artmış amilaz ve lipaz düzeyleri Pivot çalışmada (N=164), sırasıyla 8 (%5) ve 15 (%9) hastada amilaz ve lipaz artışı bildirilmiştir. Sırasıyla 3 (%2) ve 7 (%4) hastada Derece ≥ 3 amilaz ve lipaz artışı bildirilmiştir. Amilaz ve lipaz artışlarının periyodik izlemesi için.4. İmmünojenisite Yetişkin relaps veya refrakter ALL hastalarına inotuzumab ozogamisin uygulanan klinik çalışmalarda (%3) hasta anti-inotuzumab ozogamisin antikorları (ADA) için pozitif sonuç vermiştir. Nötralize edici ADA için hiçbir hasta pozitif sonuç vermemiştir. ADA için pozitif sonuç veren hastalarda, populasyon farmakokinetiği analizine göre klerensi üzerinde bir etki tespit edilmemiştir. ADA pozitif olan hasta sayısı, ADA’nın etkililik ve güvenlilik üzerindeki etkisinin değerlendirilmesi için çok azdı. Pediyatrik relaps veya refrakter ALL hastalarındaki inotuzumab ozogamisinin klinik çalışması ITCC-059'da (N=51), inotuzumab ozogamisine karşı ADA insidansı %0 olmuştur. Pediyatrik popülasyon: Çalışma ITCC-059'da relaps veya refrakter CD22-pozitif prekursör B hücreli ALL'si olan ≥ 1 ve < 18 yaş 53 pediyatrik hastada değerlendirilmiştir Pediyatrik çalışma ITCC-059'da en yaygın advers reaksiyonlar Faz 1 Kohortunda trombositopeni (%60), pireksi (%52), anemi (%48), kusma (%48) nötropeni (%44), enfeksiyon (%44), hemoraji (%40), febril nötropeni (%32), bulantı (%32), karın ağrısı (%32) ve Faz 2 Kohortunda pireksi (%46), trombositopeni (%43), anemi (%43), kusma (%43), nötropeni (%36), lökopeni (%36), bulantı (%32), enfeksiyon (%32), transaminaz artışı (%32) ve hemoraji (%32) olmuştur. Faz 1 Kohortunda (%8) hastada VOD (hiçbirine nakil yapılmamıştır) ve Faz 2 Kohortunda (%21,4) hastada VOD görülmüş olup HKHN sonrası VOD oranı (%27,8). Faz 1 Kohortunda hasta (%32) ve Faz 2 Kohortunda hastaya (%64) takip HKHN uygulanmıştır. Faz 1 Kohortu ve Faz 2 Kohortunda HKHN sonrası nüks dışı mortalite oranı sırasıyla (%25) ve (%28) olmuştur.