ALUNBRİG 180 MG FİLM KAPLI TABLET, 28 ADET

Önceden ALK-Hedefli Tedavi Almamış İleri Evre ALK-Pozitif Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (KHDAK) (brigatinib)’in, anaplastik lenfoma kinaz (ALK)-pozitifliği (standardize FISH veya RT-PCR veya yeni nesil dizileme yöntemleri ile tespit edilen rearanjman/füzyon varlığı; veya immünhistokimya ALK pozitifliği) saptanan, ilerlemiş küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) olan hastaların tedavisinde progresyona kadar kullanımı endikedir. Önceden Krizotinib Tedavisi Almış ALK-Pozitif İleri Evre veya Metastatik Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri (KHDAK) (brigatinib)’in, krizotinib ile önceden tedavi edilmiş anaplastik lenfoma kinaz (ALK)pozitifliği (standardize FISH veya RT-PCR veya yeni nesil dizileme yöntemleri ile tespit edilen rearanjman/füzyon varlığı; veya immünhistokimya ALK pozitifliği) saptanan, ileri evre veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) olan hastaların tedavisinde progresyona kadar kullanımı endikedir.

Pulmoner advers reaksiyonlar ile tedavi olan hastalarda ILD/pnömonit ile tutarlı özelliklere sahip olanlar dahil olmak üzere; ciddi, yaşamı tehdit edici ve ölümcül pulmoner advers reaksiyonlar meydana gelebilir. Birçok pulmoner advers reaksiyon tedavinin ilk 7 günü içerisinde gözlemlenmiştir. Derece 1-2 pulmoner advers reaksiyonlar, tedavinin kesilmesi veya doz ayarlaması ile giderilmiştir. Yaş artışı ve krizotinibin son dozu ve ilk dozu arasındaki daha kısa zaman aralığı (7 günden az) bağımsız olarak bu pulmoner advers reaksiyon oranının artması ile ilişkilendirilmiştir. tedavisine başlanırken bu faktörler göz önünde bulundurulmalıdır. ILD veya ilaçindüklü pnömonit öyküsü olan hastalar pivotal çalışmalardan çıkarılmıştır. Bazı hastalar tedavisinden sonra pnömonit geçirmiştir. Hastalar; özellikle tedavinin ilk haftasında, yeni veya kötüleşen solunum semptomları (örn. dispne, öksürük, v.b.) bakımından takip edilmelidir. Kötüleşen solunum semptomlarına sahip herhangi bir hastadaki pnömonit bulgusu derhal incelenmelidir. Pnömonitten şüphelenilmesi durumunda; tedavisi durdurulmalı ve hasta semptomların diğer nedenleri (örn. pulmoner embolizm, tümör progresyonu ve enfeksiyöz pnömonit) bakımından değerlendirilmeli ve bu doğrultuda doz ayarlaması yapılmalıdır. Hipertansiyon ile tedavi edilen hastalarda hipertansiyon meydana gelmiştir. tedavisi sırasında kan basıncı düzenli olarak takip edilmelidir. Hipertansiyon, kan basıncının kontrol edilmesine yönelik standart kılavuzlara göre tedavi edilmelidir. Kalp hızı; bradikardiye neden olduğu bilinen bir tıbbi ürün ile eş zamanlı kullanımdan kaçınılamadığı durumda, hastalarda daha sıklıkla takip edilmelidir. Şiddetli hipertansiyon (≥ derece 3) için; hipertansiyon derece 1 veya başlangıç seviyesine iyileşene kadar durdurulmalıdır. Bu doğrultuda doz ayarlaması yapılmalıdır Bradikardi ile tedavi edilen hastalarda bradikardi meydana gelmiştir. bradikardiye neden olduğu bilinen diğer ajanlar ile kombinasyon halinde uygulanması durumunda dikkatli olunmalıdır. Kalp hızı ve kan basıncı düzenli olarak takip edilmelidir. Semptomatik bradikardinin meydana gelmesi durumunda; tedavisi durdurulmalı ve bradikardiye neden olduğu bilinen eş zamanlı kullanılan tedaviler değerlendirilmelidir. İyileşme olduğunda; bu doğrultuda doz ayarlaması yapılmalıdır. Yaşamı tehdit edici bradikardi durumunda; katkı sağlayan birlikte kullanılan herhangi bir ilacın tanımlanmaması veya tekrarlama durumunda, tedavisi kesilmelidir. Görme bozukluğu ile tedavi edilen hastalarda görme bozukluğu advers reaksiyonları meydana gelmiştir. Hastalara, görme semptomlarını raporlaması önerilmelidir. Yeni veya kötüleşen ciddi görme semptomların olması durumunda; göz muayenesi ve doz azaltılması değerlendirilmelidir. Kreatin fosfokinaz (CPK) artışı ile tedavi edilen hastalarda CPK artışı meydana gelmiştir. Hastalara; açıklanamayan herhangi bir kas ağrısı, hassaslık veya zayıflık durumunu raporlamaları tavsiye edilmelidir. tedavisi sırasında CPK seviyeleri düzenli olarak takip edilmelidir. CPK artışının şiddetine bağlı olarak; tedavisi durdurulmalı ve bu doğrultuda doz ayarlaması yapılmalıdır. Pankreatik enzimlerde artış ile tedavi edilen hastalarda amilaz ve lipaz artışı meydana gelmiştir. tedavisi sırasında lipaz ve amilaz düzenli olarak takip edilmelidir. Laboratuvar anormalliklerinin şiddetine bağlı olarak; durdurulmalı ve bu doğrultuda doz ayarlaması yapılmalıdır. Hepatotoksisite: tedavisi alan hastalarda hepatik enzimler (aspartat aminotransferaz, alanin aminotransferaz) ve bilirubin seviyelerinde artış meydana gelmiştir. tedavisine başlanmadan önce ve tedavinin ilk 3 ayı boyunca her 2 haftada bir karaciğer fonksiyonu (AST, ALT ve total bilirubin dahil) değerlendirilmelidir. Daha sonra periyodik izlemeye devam edilmelidir. Laboratuvar anormalliklerinin ciddiyet durumuna göre tedaviye ara verilmeli ve doz modifikasyonu yapılmalıdır Hiperglisemi ile tedavi edilen hastalarda serum glukoz seviyelerinde artış meydana gelmiştir. tedavisine başlamadan önce açlık serum glukoz seviyesi değerlendirilmeli ve akabinde periyodik olarak takip edilmelidir. Gerekirse, antihiperglisemik tedaviler başlatılmalı veya optimize edilmelidir. Optimum tıbbi yönetim ile yeterli hiperglisemik kontrol sağlanamaması durumunda; yeterli hiperglisemik kontrol sağlanana kadar durdurulmalıdır. İyileşme olduğunda, Tablo 1’de açıklandığı şekilde dozun azaltılması değerlendirilebilir veya kalıcı olarak kesilebilir. İlaç-ilaç etkileşimleri güçlü CYP3A inhibitörleri ile eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Güçlü CYP3A inhibitörlerinin birlikte kullanımının kaçınılmaz olduğu durumunda; dozu 180 mg’dan 90 mg’a veya 90 mg’dan 60 mg’a düşürülmelidir. Güçlü CYP3A inhibitörü kesildikten sonra; tedavisine, güçlü CYP3A inhibitörü başlatılmadan önce tolere edilen dozda devam edilmelidir. güçlü ve orta dereceli CYP3A indükleyicileri ile eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Orta dereceli CYP3A indükleyicilerinin eşzamanlı kullanımından kaçınılamazsa, dozu, tolere edilen mevcut dozu ile 7 günlük tedaviden sonra 30 mg'lık artışlarla, orta dereceli CYP3A indükleyicisinin başlatılmasından önce tolere edilen dozunun maksimum iki katına kadar artırılabilir. Orta derecede bir CYP3A indükleyicisinin kesilmesinden sonra, orta dereceli CYP3A indükleyicisinin başlatılmasından önce tolere edilen dozda devam edilmelidir. Fotosensitivite ve fotodermatoz ile tedavi edilen hastalarda güneş ışığına karşı ışığa duyarlılık oluşmuştur. Hastalara alırken ve tedavinin kesilmesinden sonra en az 5 gün boyunca güneşe uzun süre maruz kalmaktan kaçınmaları tavsiye edilmelidir. Dışarıdayken, hastalara şapka ve koruyucu giysi giymeleri ve olası güneş yanığına karşı korunmaya yardımcı olmak için geniş spektrumlu Ultraviyole A (UVA)/ Ultraviyole B (UVB) güneş kremi ve dudak kremi (SPF ≥30) kullanmaları tavsiye edilmelidir. Şiddetli fotosensitivite reaksiyonları (≥ Derece 3) için, başlangıç düzeyine geri dönene kadar durdurulmalıdır. Doz buna göre değiştirilmelidir. Fertilite Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara ile tedavi sırasında ve son dozu takiben en az 4 ay boyunca etkili, hormonal olmayan kontrasepsiyon kullanımı tavsiye edilmelidir. Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadın partneri olan erkeklere, tedavi sırasında ve son dozundan sonra en az 3 ay süreyle etkili kontrasepsiyon kullanımı tavsiye edilmelidir. Laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, total laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir. Sodyum Bu tıbbi ürün her “doz”unda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

Tavsiye edilen doz rejiminde ile tedavi edilen hastalarda raporlanan en yaygın advers reaksiyonlar; AST artışı, CPK artışı, hiperglisemi, lipaz artışı, hiperinsülinemi, diyare, ALT artışı, amilaz artışı, anemi, mide bulantısı, bitkinlik, hipofosfatemi, lenfosit sayısında azalma, öksürük, alkalin fosfataz artışı, döküntü, APTT artışı, miyalji, baş ağrısı, hipertansiyon, akyuvar sayısında azalma, dispne ve kusmadır. Neoplazma progresyonu ile ilişkili olaylar dışında; tavsiye edilen doz rejiminde ile tedavi edilen hastalarda rapor edilen en yaygın ciddi advers reaksiyonlar pnömoni, pnömonit, dispne ve pireksi olmuştur. Advers reaksiyonların tablo halinde listesi: Aşağıda tanımlanan veriler üç klinik çalışmada tavsiye edilen doz rejiminde maruziyeti yansıtmaktadır: Daha önce bir ALK-inhibitörü ile tedavi görmemiş ileri evre ALKpozitif KHDAK hastalarında bir Faz 3 çalışma (ALTA 1L) (N=136), daha önce krizotinib tedavisine progresyon göstermiş olup tedavi edilen ALK-pozitif KHDAK hastalarında bir faz 2 çalışma (N=110) ve ilerlemiş malignansili hastalarda bir faz doz eskalasyon/ekspansiyon çalışması (N=28). Bu çalışmalarda, tavsiye edilen doz rejiminde kullanan hastalarda medyan maruziyet süresi 21,8 ay olmuştur. Sıklık kategorileri: (Her bir sıklık grubu içinde istenmeyen etkiler azalan şiddete göre verilmiştir. Tablo 3: ile 180 mg rejiminde tedavi edilen hastalarda (N= 274) rapor edilen advers reaksiyonlar (Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri (CTCAE) versiyon 4.03’e göre) Sistem Organ Sınıfı Sıklık Kategorisi Advers reaksiyonlar† Tüm dereceler Advers reaksiyonlar Derece Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Çok yaygın Pnömonia,b Üst solunum yolu enfeksiyonu Yaygın Pnömonia Kan ve lenfatik sistem bozuklukları Çok yaygın Anemi Lenfosit sayısında azalma APTT artışı Akyuvar sayısında azalma Nötrofil sayısında azalma Lenfosit sayısında azalma Yaygın Platelet sayısında azalma APTT artışı Anemi Yaygın olmayan Nötrofil sayısında azalma Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın Hiperglisemi Hiperinsülinemic Hipofosfatemi Hipomagnezemi Hiperkalsemi Hiponatremi Hipokalemi İştah azalması Yaygın Hipofosfatemi Hiperglisemi Hiponatremi Hipokalemi İştah azalması Psikiyatrik hastalıklar Yaygın: Uykusuzluk Sinir sistemi hastalıkları Çok yaygın: Baş ağrısıd Periferal nöropatie Baş dönmesi Yaygın Hafıza bozukluğu Disguzi Baş ağrısıd Periferal nöropatie Yaygın olmayan Baş dönmesi Görme bozuklukları Çok yaygın Görme bozukluğu f Yaygın Görme bozukluğu f Kardiyak bozukluklar Yaygın Bradikardig Elektrokardiyogram QT uzaması Taşikardih Palpitasyonlar Elektrokardiyogram QT uzaması Yaygın olmayan Bradikardi Vasküler bozukluklar Çok yaygın Hipertansiyonl Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar Çok yaygın Öksürük Dispnej Yaygın Pnömonitk Dispne j Gastointestinal hastalıklar Çok yaygın Lipaz artışı Diyare Amilaz artışı Bulantı Kusma Karın ağrısıl Konstipasyon Stomatitm Lipaz artışı Yaygın Ağız kuruluğu Dispepsi Amilaz artışı Bulantı Flatulans Karın ağrısıl Diyare Yaygın olmayan Pankreatit Kusma Stomatitm Dispepsi Pankreatit Hepatobiliyer bozukluklar Çok yaygın AST artışı ALT artışı Alkalin fosfataz artışı Yaygın Kan laktat dehidrogenaz artışı Hiperbilirubinemi ALT artışı AST artışı Alkalin fosfataz artışı Yaygın olmayan Hiperbilirubinemi Deri ve deri altı dokusu hastalıkları Çok yaygın Döküntün Prurito Yaygın Cilt kuruluğu Fotosensitivite reaksiyonup Döküntü n Fotosensitivite reaksiyonup Yaygın olmayan Cilt kuruluğu Prurito Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu hastalıkları Çok yaygın Kan CPK artışı Miyaljiq Artralji Kan CPK artışı Yaygın Kas-iskelet göğüs ağrısı Kollar ve bacaklarda ağrı Kas-iskelet sisteminde katılık Yaygın olmayan Kollar ve bacaklarda ağrı Kas-iskelet göğüs ağrısı Miyaljiq Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Çok yaygın Kan kreatinin artışı Genel bozukluklar ve uygulama yerine ilişkin durumlar Çok yaygın Bitkinlikr Ödem s Pireksi Yaygın Kardiyak olmayan göğüs ağrısı Göğüste rahatsızlık Ağrı Bitkinlikr Yaygın olmayan Pireksi Ödem s Kardiyak olmayan göğüs ağrısı Araştırmalar Yaygın Kan kolesterol seviyesinde artışt Kilo kaybı Yaygın olmayan Kilo kaybı †Kimya ve hematoloji tetkik değişimleri ile ilgili advers reaksiyon terimlerine ait sıklık dereceleri, başlangıç çizgisinden tetkik değişim sıklığına dayanmaktadır. a Atipik pnömoni, pnömoni, pnömoni, pnömoni aspirasyonu, kriptokok pnömonisi, alt solunum yolu enfeksiyonu, alt solunum yolu viral enfeksiyonu, akciğer enfeksiyonunu içerir. b5. derece olayları içerir. c Derece geçerli değildir. dBaş ağrısını, sinüs kaynaklı baş ağrısını, baş rahatsızlığını, migren ve tansiyon kaynaklı baş ağrısını içerir. Pareztezi, periferik duyusal nöropati, disestezi, hiperestezi, hipoestezi, nevralji, periferal nöropati, nörotoksisite, periferal motor nöropatisi, polinöropati, yanma hissi ve herpetik nevraljiyi içerir. f Görsel derinlik algısının değişmesi, katarakt, kazanılmış renk körlüğü, diplopi, glokom, göz içi basıncında artış, maküler ödem, fotofobi, fotopsi, retinal ödem, bulanık görme, görme keskinliğinin azalması, görme alanı defekti, görme bozukluğu, vitröz yırtılma, vitroz flatör, geçici amorozu içerir. gBradikardi, sinüs bradikardisini içerir. hSinüs taşikardisi, taşikardi, atriyal taşikardi, kalp atım hızımda artışı içerir. iKan basıncında artış, diyastolik hipertansiyon, hipertansiyon, sistolik hipertansiyonu içerir. j Dispne, efor dispnesini içerir. kİnterstisyel akciğer hastalığını, pnömoniti içerir. l Abdominal rahatsızlık hissi, abdominal distansiyon, karın ağrısı, karnın alt kısmında ağrı, karnın üst kısmında ağrı, epigastrik rahatsızlığı içerir. m Aftöz stomatit, stomatit, aftöz ülser, ağız ülserleri, ağız mukozası kabarmasını içerir. nDermatit akneiform, eritem, eksfolyatif döküntü, döküntü, eritematöz döküntü, maküler döküntü, makülopapüler döküntü, papüler döküntü, kaşıntılı döküntü, püstüler döküntü, dermatit, alerjik dermatit, kontakt dermatit, jeneralize eritem, foliküler döküntü, ürtiker, ilaç döküntüsü ve toksik deri döküntüsünü içerir. oKaşıntı, alerjik kaşıntı, jeneralize kaşıntı, genital bölgede kaşıntı, vulvovajinal bölgede kaşıntıyı içerir. p Işığa duyarlılık reaksiyonu, polimorf ışık erüpsiyonu, solar dermatiti içerir. qKas-iskelet ağrısı, miyalji, kas spazmları, kas gerginliği, kas seğirmesi, kas-iskelet rahatsızlığını içerir. r Asteni, yorgunluğu içerir. s Göz kapağı ödemi, yüz ödemi, periferik ödem, periorbital ödem, yüz şişmesi, jeneralize ödem, periferik şişme, anjiyoödem, dudaklarda şişme, periorbital şişlik, ciltte şişlik, göz kapağında şişmeyi içerir. t Kan kolesterol seviyesinde artış, hiperkolesterolemiyi içerir. Seçili advers reaksiyonların tanımı Pulmoner advers reaksiyonlar ALTA 1L’de; hastaların % 2,9'unda tedavinin başlangıcında (8 gün içinde) herhangi bir Derece ILD/pnömonit, hastaların % 2,2’sinde Derece 3-4 ILD/pnömonit görülmüştür. Ölümcül ILD/pnömonit mevcut değildir. İlave olarak, hastaların % 3,7’sinde pnömonit tedavinin ilerleyen zamanlarında görülmüştür. ALTA’da, hastaların % 6,4'ünde tedavinin başlarında (9 gün içinde, medyan başlangıç: 2 gün) ILD/pnömonit, pnömoni ve dispne dahil olmak üzere, herhangi bir derecede pulmoner advers reaksiyonlar görülmüştür; hastaların % 2,7’sinde Derece 3-4 pulmoner advers reaksiyon ve 1 hastada (% 0,5) ölümcül pnömoni görülmüştür. Derece 1-2 pulmoner advers reaksiyonları takiben; ile tedavi kesilmiştir ve daha sonra yeniden başlatılmış veya doz azaltılmıştır. Üç ölümcül vaka (hipoksi, akut solunum güçlüğü sendromu ve pnömoni) dahil olmak üzere, erken pulmoner advers reaksiyonlar hastalarda (N= 137) (Çalışma 101)bir doz yükseltme çalışmasında da meydana gelmiştir. İlave olarak, ALTA’da hastaların % 2,3’ünde tedavinin ilerleyen zamanlarında pnömonit görülmüştür, 2 hastada Derece 3 pnömonit görülmüştür. Yaşlı hastalar Erken pulmoner advers reaksiyon, 65 yaş altı hastaların %3,1’inde, 65 yaş ve üzeri hastaların ise %10,1’inde rapor edilmiştir. Hipertansiyon ile 180 mg rejiminde tedavi edilen hastaların % 30’unda hipertansiyon bildirilmiştir olup; bu hastaların % 11’i Derece 3 hipertansiyona sahiptir. 180 mg rejiminde % 1,5 oranında hipertansiyon için doz azaltılması gerçekleştirilmiştir. Tüm hastalarda ortalama sistolik ve diyastolik kan basıncı zamanla artmıştır. Bradikardi ile 180 mg rejiminde tedavi edilen hastaların % 8,4’ünde bradikardi rapor edilmiştir. 180 mg tedavi rejiminde hastaların % 8,4’ünde dakikada 50 kalp atım hızından az kalp atım hızı rapor edilmiştir. Görme bozukluğu ile 180 mg rejiminde tedavi edilen hastaların % 14’ünde görme bozukluğu advers reaksiyonları rapor edilmiş olup; bunlardan 3 tanesi, maküler ödem ve katarakt dahil olmak üzere Derece 3 advers reaksiyon (% 1,1) olarak rapor edilmiştir. 180 mg rejiminde iki hastada (% 0,7) görme bozukluğu için doz azaltılması gerçekleştirilmiştir. Periferal nöropati 180 mg rejiminde tedavi edilen hastaların % 20’sinde periferal nöropati advers reaksiyonları rapor edilmiştir. Hastaların % 33’ünde tüm periferal nöropati advers reaksiyonları ortadan kalkmıştır. Periferal nöropati advers reaksiyonlarının medyan süresi 6.6 ay ve maksimum süre 28,9 aydır. Kreatin fosfokinaz (CPK) artışı ALTA 1L ve ALTA’da, ile 180 mg rejiminde tedavi edilen hastaların % 64’ünde CPK artışı rapor edilmiştir. Derece 3-4 CPK artışı insidansı % 18 olmuştur. CPK artışının başlangıcına kadar geçen medyan süre 28 gün olmuştur. 180 mg rejiminde hastaların % 10’unda CPK artışı için doz azaltılması gerçekleştirilmiştir. Pankreatik enzimlerin artışı ile 180 mg rejiminde tedavi edilen hastaların sırasıyla % 47 ve % 54’ünde amilaz ve lipaz artışları rapor edilmiştir. Derece 3 ve 4 artışları için amilaz ve lipaz insidansı sırasıyla % 7,7 ve % 15 olmuştur. Amilaz ve lipaz artışının başlangıcına kadar geçen medyan süre sırasıyla 16 gün ve 29 gün olmuştur. 180 mg rejiminde hastaların sırasıyla % 4,7 ve % 2,9’unda lipaz ve amilaz artışı için doz azaltılması gerçekleştirilmiştir…