ACTIVELLE 1 MG/0.5 MG FILM KAPLI TABLET, 28 ADET

Bilinen, geçirilmiş veya şüphelenilen meme kanseri Bilinen, geçirilmiş veya şüphelenilen östrojene-bağımlı tipte tümörler (örn. endometriyal kanser) Tanısı konmamış genital kanama Tedavi edilmemiş endometriyal hiperplazi Geçmiş veya mevcut venöz tromboembolizm (derin ven trombozu, pulmoner embolizm) Bilinen trombofilik bozukluklar (protein C, protein S ya da antitrombin eksikliği (bakınız)) Aktif veya geçmiş arteriyel tromboembolik hastalıklar (örn. anjina, miyokard infarktüsü) Akut karaciğer hastalığı veya karaciğer fonksiyon testlerinin normale dönmesini engelleyen karaciğer hastalığı hikayesi Bileşiminde bulunan etkin maddeler veya yardımcı maddelerin herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılık Porfiri Gebelik.

Postmenopozal semptomların tedavisinde, sadece yaşam kalitesini olumsuz etkileyen semptomlar için HRT başlatılmalıdır. Tüm durumlarda, en azından senelik olarak, risk ve faydaların dikkatli bir değerlendirmesi yapılmalıdır ve sadece faydaların risklerden daha fazla olduğu durumlarda HRT’ye devam edilmelidir. Erken menopoz tedavisinde HRT kullanımına bağlı risklere dair kanıtlar kısıtlıdır. Daha genç kadınlardaki mutlak risk seviyesinin düşük olmasına bağlı olarak bu gruptaki risk yarar dengesi daha yaşlı kadınlara göre daha olumludur. Dolaşım bozuklukları ile ilgili advers etkilerin ortaya çıkma riski özellikle 35 yaş üzeri ve sigara içen kadınlarda yüksektir. Tıbbi muayene/takip HRT’ye başlanmadan ya da kesilmiş tedaviye yeniden başlanmadan önce, tıbbi açıdan tam bir kişisel ve ailesel öykü alınmalıdır. Fizik (meme ve pelvisi kapsayan) muayene, bu bilgiler ve kullanım tedbirleri ile kontrendikasyonların rehberliğinde yapılmalıdır. Tedavi sırasındaki sıklığı ve yöntemi her kadına göre bireyselleştirilmiş periyodik kontroller tavsiye edilmektedir. Kadınlara, göğüslerinde oluşan hangi değişiklikleri doktor veya hemşirelerine bildirmesi gerektiği (lütfen “Meme kanseri” bölümüne bakınız) öğütlenmelidir. Mamografi gibi uygun görüntüleme yöntemlerini içeren incelemeler, kabul gören güncel tarama pratiğine uygun yapılmalı ve bireyin klinik ihtiyaçlarına göre değiştirilmelidir. Takip edilmesi gerekli durumlar Aşağıdaki durumların herhangi birinin varlığında, daha önce oluşmuşsa ve/veya hamilelik veya önceki hormon tedavisi sırasında şiddetlenmişse, hasta yakından takip edilmelidir. Bu durumların tedavisi sırasında yeniden oluşabileceği veya şiddetlenebileceği göz önünde bulundurulmalıdır, özellikle: Leiomyom (uterus fibroidleri) veya endometriyozis Tromboembolik bozukluklar için risk faktörleri (bakınız “Venöz tromboembolizm”) Östrojene bağlı tümörler için risk faktörleri, örn. meme kanseri için 1. derece kalıtım Hipertansiyon Karaciğer bozuklukları (örn. karaciğer adenomu) Vasküler tutulumu olan veya olmayan diabetes mellitus Kolelityazis Migren veya (şiddetli) baş ağrısı Sistemik lupus eritematozus Endometriyal hiperplazi hikayesi (bakınız “Endometriyal hiperplazi ve karsinoma”) Epilepsi Astım Otoskleroz. Tedavinin acilen kesilmesini gerektiren sebepler Bir kontrendikasyonun varlığında ve aşağıdaki durumlarda tedavi durdurulmalıdır: Sarılık veya karaciğer fonksiyonlarında bozulma Kan basıncında önemli artış Yeni migren tipi baş ağrısının başlaması Gebelik. Endometriyal hiperplazi ve karsinoma Uterusu yerinde olan kadınlarda östrojenler tek başına ve uzun süre uygulandığında endometriyal hiperplazi ve kanser riski artmaktadır. Endometriyal kanser riskindeki artışın, tek başına östrojen kullananlarda kullanmayanlara kıyasla, tedavi süresi ve östrojen dozuna göre değişmekle beraber, 2 ila 12 kat daha fazla olduğu bildirilmiştir (bakınız). Tedavinin kesilmesini takip eden en az 10 yıl boyunca bu risk yüksek seviyede seyredebilir. Histerektomi yapılmamış kadınlarda, her 28 gün/aylık siklusta en az 12 gün boyunca bir progestojenin döngüsel olarak ilavesi veya sürekli östrojen-progestojen kombinasyonu verilmesi sadece östrojen içeren HRT ile ilişkili bu riski büyük oranda azaltır. Tedavinin ilk aylarında lekelenme ve ara kanamalar oluşabilir. Eğer lekelenme veya ara kanamalar tedavinin ilk aylarından sonra devam ederse, tedavi sırasında bir süre sonra görülürse veya tedavi kesildikten sonra devam ederse, endometriyal maligniteyi ekarte etmek için, endometriyal biyopsi dahil olmak üzere sebebi araştırılmalıdır. Meme kanseri Genel olarak kanıtlar, kombine östrojen-progestojen alan veya sadece östrojen içeren HRT alan kadınlarda, tedavi süresine bağlı olarak, meme kanseri riskinin arttığını göstermektedir. Randomize plasebo kontrollü bir çalışma olan Kadın Sağlığı Girişimi (WHI) ve prospektif epidemiyolojik çalışmaların meta analizi, kombine östrojen-progestojen içeren HRT alan kadınlarda meme kanseri riskinin arttığını bildirmiştir, bu durum yaklaşık 3 (1-4) sene sonra açık hale gelmektedir (bakınız). Geniş bir meta-analizden elde edilen sonuçlar, tedaviyi sonlandırdıktan sonra yüksek riskin zamanla azalacağını ve başlangıç değerine dönmek için gereken sürenin önceki HRT kullanım süresine bağlı olduğunu göstermiştir. HRT, beş yıldan daha uzun süre alındığında, risk on yıl veya daha uzun süre devam edebilir. HRT, özellikle östrojen-progestojen kombinasyon tedavisi, meme kanserinin radyolojik olarak tespit edilmesini olumsuz etkileyebilen, mamografik görüntülerin yoğunluğunu artırmaktadır. Over kanseri Over kanseri, meme kanserinden daha nadir görülür. Geniş bir meta-analizden elde edilen epidemiyolojik kanıtlar, tek başına östrojen veya kombine östrojen-progestojen içeren HRT ürünlerini kullanan kadınlarda 5 yıl içerisinde belirgin hale gelen ve tedavi kesildikten sonra zamanla azalan hafif bir risk artışı göstermektedir. WHI (Woman Health Initiative) çalışması dahil diğer bazı çalışmalar, kombine HRT kullanımının benzer veya biraz daha düşük bir risk ile ilişkili olabileceğini ileri sürmektedir (bakınız). Venöz tromboembolizm HRT, 1.3 ila 3 kat daha fazla venöz tromboembolizm (VTE) gelişme riski ile ilişkilidir, örn. derin ven trombozu veya pulmoner embolizm. Bu tip bir olayın oluşumu, sonraki yıllara oranla, HRT’nin ilk yılında daha sıktır (bakınız). Bilinen trombofilik durumu olan hastalar artmış VTE riskine sahiptirler ve HRT bu riski artırabilir. Bu nedenle bu hastalarda HRT kontrendikedir (bakınız). VTE için genellikle kabul edilen risk faktörleri östrojen kullanımı, ileri yaş, majör cerrahi, uzun süreli hareketsizlik, obezite (Beden kütle indeksi > 30 kg/m2), gebelik/doğum sonrası dönem, sistemik lupus eritematozus (SLE) ve kanserdir. Variköz venlerin VTE’deki muhtemel rolleri hakkında görüş birliği yoktur. Tüm postoperatif hastalarda olduğu gibi, cerrahi müdahaleyi takiben venöz tromboemboliyi önlemek amacıyla profilaktik önlemler düşünülmelidir. Uzun süreli hareketsizlik ihtimalinin olduğu cerrahi durumunda, mümkünse 4-6 hafta önceden HRT’nin geçici olarak bırakılması önerilmelidir. Hasta tamamen hareketlenene kadar tedavi yeniden başlatılmamalıdır. Kişisel VTE hikayesi olmayan ancak 1. derece akrabasında genç yaşta tromboz hikayesi olan kadınlar için, kısıtlamalar hakkında dikkatle değerlendirme sonrası tarama önerilebilir (trombofilik kusurların sadece bir kısmı tarama ile tanımlanabilir). Aile bireylerindeki trombozla ayrı olan trombofilik bozukluk tanımlanmış ise veya “ciddi” (antitrombin, protein S veya protein C eksiklikleri veya bunların kombinasyonu gibi) bozukluk var ise HRT kullanımı kontrendikedir. Halihazırda kronik antikoagülan tedavi almakta olan kadınlarda HRT kullanımı için yarar/zarar oranının dikkatle gözden geçirilmesi gerekir. Eğer tedaviye başlandıktan sonra, VTE gelişirse ilaç bırakılmalıdır. Hastalara, tromboemboli için potansiyel bir semptomun (örn. bir bacağın ağrılı şişliği, ani göğüs ağrısı, dispne) farkına vardıklarında acilen doktorları ile temasa geçmeleri söylenmelidir. Koroner arter hastalığı (KAH) Randomize kontrollü çalışmalara göre, KAH olan veya olmayan kadınlarda östrojen-progestojen kombinasyonu veya tek başına östrojen içeren HRT kullanımının miyokard infarktüsüne karşı koruma sağladığına dair bir kanıt yoktur. Kombine östrojen-progestojen HRT kullananlarda göreceli KAH riski az oranda daha fazladır. KAH temel riski yaşa bağımlı olduğundan, menopoza yakın sağlıklı kadınlarda östrojenprogestojen kullanımına bağlı ilave KAH olay sayısı çok düşüktür, ancak yaşla beraber artacaktır. İskemik inme Kombine östrojen-progestojen ve tek başına östrojen içeren tedavi 1,5 kat artmış iskemik inme riski ile ilişkilidir. Göreceli risk, yaşla veya menopoz sonrası süre ile değişmez. Ancak, inme temel riski fazlasıyla yaşa bağlı olduğundan, HRT kullanan kadınlarda genel inme riski yaşla beraber artacaktır (bakınız). Diğer koşullar Östrojenler sıvı tutulmasına neden olabilirler ve bu nedenle, kalp veya böbrek yetmezliği olan hastalar dikkatli bir şekilde gözlenmelidir. Hipertrigliseridemisi olan kadınlar, östrojen tedavisi aldıkları takdirde plazma trigliseritlerindeki büyük artışların pankreatite yol açtığını bildiren nadir vakaların bulunması nedeniyle, östrojen replasmanı veya hormon replasman tedavisi sırasında yakından takip edilmelidir. Eksojen östrojenler kalıtımsal ve edinilmiş anjiyoödem semptomlarına neden olabilir veya alevlendirebilir. Östrojenlerin tiroid bağlayıcı globulini (TBG) artırması nedeni ile, proteine bağlı iyot (PBI) olarak değerlendirilen ve T4 seviyeleri (doğrudan veya radyo-immunolojik tayin ile) veya T3 seviyeleri (radyo-immunolojik tayin ile) ile ölçülen, dolaşımdaki toplam tiroid hormonu artışına sebep olur. T3 geri-alımındaki azalma, TBG artışını gösterir. Serbest T4 ve serbest T3 derişimleri değişmez. Diğer bağlayıcı proteinlerin serum seviyeleri artabilir, örn. kortikoid bağlayıcı globulin (KBG), seks hormonu bağlayıcı globulin (SHBG), sırasıyla dolaşımdaki kortikosteroidler ve seks steroidlerinin artışına sebep olur. Serbest veya biyolojik olarak aktif hormon derişimleri değişmez. Diğer plazma proteinleri artabilir (anjiyotensinojen/renin substratı, alfa-I-antitripsin ve seruloplazmin). HRT kullanımı kognitif fonksiyonlarda iyileşme sağlamaz. 65 yaş sonrası kesintisiz kombine veya sadece östrojen içeren HRT kullanımına başlayan kadınlarda, muhtemel demans riskinin artışına dair bazı kanıtlar vardır. ALT yükselmesi Hepatit C virüsü (HCV) enfeksiyonları için dasabuvir ile ve dasabuvir olmaksızın ombitasvir/paritaprevir/ritonavir kombinasyon rejimi ile tedavi edilen hastalarla yapılan klinik çalışmalarda, normalin üst sınırının (NÜS) 5 katından fazla ALT yükselmesi kombine hormonal kontraseptifler (KHK) gibi etinilöstradiol içeren ilaçlar kullanan kadınlarda anlamlı derecede daha sık görülmüştür…

Klinik deneyim ile klinik çalışmalarda en yaygın bildirilen advers (istenmeyen) olaylar, hastaların yaklaşık %10 ila %20’sinde bildirilen vajinal kanamalar ve meme ağrısı/hassasiyetidir. Vajinal kanamalar genellikle tedavinin başlangıcındaki ilk aylarda oluşur. Meme ağrısı genellikle birkaç aylık tedaviden sonra kaybolur. Randomize klinik çalışmalarda, plasebo ile karşılaştırıldığında ile yüksek sıklıkta gözlenen ve genel olarak değerlendirildiğinde tedavi ile ilişkili olduğuna karar verilen bütün advers olaylar aşağıda belirtilmiştir. Enfeksiyonlar ve Enfestasyonlar Yaygın: Genital kandidiyazis veya vajinitis, ayrıca “üreme sistemi ve meme hastalıklarına” bakınız Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık, ayrıca ”deri ve deri altı doku bozukluklarına” bakınız Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın: Sıvı retansiyonu, ayrıca “genel bozukluklar ve uygulama yeri sorunlarına” bakınız Psikiyatrik hastalıklar Yaygın: Depresyon veya depresyonda kötüleşme Yaygın olmayan: Sinirlilik Sinir sistemi hastalıkları Yaygın: Baş ağrısı, migren veya migrende kötüleşme Vasküler hastalıklar Yaygın olmayan: Yüzeyel tromboflebit Seyrek: Derin venöz tromboembolizm, pulmoner embolizm Gastrointestinal hastalıklar Yaygın: Bulantı Yaygın olmayan: Karın ağrısı, karında şişkinlik veya karında rahatsızlık, şişkinlik veya gaz Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın olmayan: Saç dökülmesi, kıllanma veya akne, kaşıntı veya ürtiker Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın: Sırt ağrısı Yaygın olmayan: Bacak krampları Üreme sistemi ve meme hastalıkları Çok yaygın: Meme ağrısı veya meme hassasiyeti, vajinal kanama Yaygın: Meme ödemi veya meme büyümesi, rahim fibroidlerinde kötüleşme veya rahim fibroidlerinin yeniden oluşması veya rahim fibroidleri Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları Yaygın: Periferik ödem Yaygın olmayan: İlaç etkisizliği Araştırmalar Yaygın: Kilo artışı Pazarlama sonrası deneyim Yukarıda belirtilen advers (istenmeyen) ilaç reaksiyonlarına ek olarak, aşağıdakiler spontane olarak bildirilmiş ve genel olarak tedavisiyle muhtemel ilişkili olarak değerlendirilmiştir. Bu spontan advers ilaç reaksiyonlarının bildirilme oranı çok düşüktür. (çok seyrek,). Satış sonrası deneyim, iyi bilinen advers ilaç reaksiyonları ve genellikle önemsiz olarak kabul edilen bildirimleri içermektedir. Verilen sıklıklar bu bilgi ışığında yorumlanmalıdır: İyi ve kötü huylu neoplazmalar (kist ve polipleri de kapsayan): Endometriyal kanser İmmun sistem hastalıkları: Genel aşırı duyarlılık reaksiyonları (örn. anafilaktik reaksiyon/şok) Psikiyatrik hastalıklar: Uykusuzluk, anksiyete, libidoda azalma, libidoda artış Sinir sistemi hastalıkları: Baş dönmesi, inme Göz hastalıkları: Görme bozukluğu Kardiyak hastalıklar: Miyokard infarktüsü Vasküler hastalıklar: Hipertansiyonda kötüleşme Gastrointestinal hastalıklar: Dispepsi, kusma Hepatobiliyer hastalıklar: Safra kesesi hastalığı, kolelitiazis, kolelitiazistekötüleşme, kolelitiazisinyeniden oluşması. Deri ve deri altı doku hastalıkları: Sebore, döküntü, anjiyonörotik ödem Üreme sistemi ve meme hastalıkları: Endometriyal hiperplazi, vulvovajinal kaşıntı Araştırmalar: Kilo azalması, kan basıncı artışı. Östrojen/progestojen tedavisi ile ilişkili olarak bildirilen diğer advers reaksiyonlar: Deri ve deri altı doku bozuklukları: Alopesi, kloazma, eritema multiforme, eritema nodosum, vasküler purpura 65 yaş üstü olası demans (bakınız) Meme kanseri riski 5 yıldan daha uzun süre kombine östrojen-progestojen kullanan kadınlarda meme kanseri riski 2 kat daha fazladır. Sadece östrojen tedavisi kullananlarda herhangi artmış risk, östrojen-progestojen kombinasyonu kullananlara göre daha düşüktür. Risk seviyesi HRT kullanım süresine bağlıdır (bakınız). Büyük randomize plasebo-kontrollü çalışmanın (WHI çalışması) ve prospektif epidemiyolojik çalışmaların en geniş meta analizinin sonuçlarına dayalı mutlak risk tahminleri aşağıda özetlenmiştir. Prospektif epidemiyolojik çalışmaların en geniş meta analizi BMI değeri 27 (kg/m2) olan kadınlarda 5 yıllık kullanım sonrası tahmini ek meme kanseri riski HRT’ye başlama yaşı (yıl) Hiç HRT kullanmamış her 1.000 kadın için 5 yıllık süreçteki insidans (50-54 yaş)* Risk oranı HRT kullanan her 1.000 kadın için 5 yıldan sonra görülen ek vakalar Sadece östrojen içeren HRT Kombine östrojen-progestojen * 2015 yılında İngiltere'deki BMI değeri 27 (kg / m2) olan kadınların temel insidans oranlarından alınmıştır. Not: Meme kanserinin insidansı arka planda AB ülkelerine göre değişeceğinden, meme kanserine ilave vakalar da orantılı olarak değişecektir. BMI değeri 27 (kg / m2) olan kadınlarda 10 yıllık kullanım sonra tahmini ek meme kanseri riski HRT’ye başlama yaşı (yıl) Hiç HRT kullanmamış her 1.000 kadın için 10 yıllık süreçteki insidans (50-59 yaş)* Risk oranı HRT kullanan her 1.000 kadın için 10 yıldan sonra görülen ek vakalar Sadece östrojen içeren HRT Kombine östrojen-progestojen * 2015 yılında İngiltere'deki BMI değeri 27 (kg / m 2) olan kadınların temel insidans oranlarından alınmıştır. Not: Meme kanserinin insidansı arka planda AB ülkelerine göre değişeceğinden, meme kanserine ilave vakalar da orantılı olarak değişecektir. ABD Kadın Sağlığı Girişimi (WHI) çalışması 5 yıllık kullanım sonrası ek meme kanseri riski Yaş aralığı (yıl) Plasebo grubundaki her 1.000 kadın için 5 yıllık süreçteki insidans Risk oranı ve %95 güven aralığı 5 yıldan uzun süre HRT kullanan her 1.000 kadında görülen ek vakalar (%95 güven aralığı) Sadece CEE östrojen içeren 50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0)* CEE + MPA östrojen progestojen** 50-79 17 1,2 (1,0-1,5) 4 (0-9) *WHI çalışması, uterusu olmayan kadınlarda yapılmıştır ve meme kanserinde risk artışı gösterilmemiştir. **Analiz, çalışma öncesi HRT kullanmayan kadınlarla sınırlandırıldığında tedavinin ilk 5 yılı boyunca belirgin risk artışı görülmemiştir. 5 yıllık kullanımdan sonra risk, hiç kullanmayanlara göre yüksektir. Endometriyal kanser riski Endometriyal kanser riski, uterusu mevcut olan ve HRT kullanmayan her 1.000 kadında yaklaşık 5’tir. Uterusu mevcut olan kadınlarda tek başına östrojen içeren HRT kullanımı, endometriyal kanser riskini artırdığı için önerilmemektedir (bakınız). Sadece östrojenin kullanım süresi ve östrojen dozuna bağlı olarak endometriyal kanser riskinde bildirilen artış, epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen verilere göre 50 ve 65 yaşları arasındaki her 1000 kadında 5 ila 55 ilave vaka arasında değişmektedir. Sadece östrojen tedavisine her siklusta en az 12 gün bir progestojen eklenmesi bu artmış riski büyük ölçüde azaltır. Milyon Kadın Çalışması’nda 5 yıl kombine (kesintili veya sürekli) HRT kullanımı endometriyal kanser riskini artırmamıştır (risk oranı 1,0 (0,8-1,2)). Over kanseri riski Tek başına östrojen veya kombine östrojen-progestojen içeren HRT kullanımı, over kanseri tanısı alma riskindeki hafif bir artış ile ilişkilendirilmiştir. 52 epidemiyolojik çalışmadan elde edilen bir meta analizde, halihazırda HRT kullanan kadınlarla HRT’yi hiç kullanmamış kadınlar (RR 1,43, 95% CI 1,31-1,56) karşılaştırıldığında over kanser riskinde artış bildirilmiştir. 50-54 yaş aralığında 5 yıl süreyle HRT kullanan kadınlar için bu sayı her 2.000 tedavi alan hastada yaklaşık 1 ilave vaka ile sonuçlanmaktadır. HRT kullanmayan 50-54 yaş aralığındaki kadınlarda, 5 yıllık süreçte 2000 kadından 2’sine over kanseri teşhisi konulması beklenmektedir. Venöz tromboembolizm riski HRT, 1,3 ila 3 kat daha fazla venöz tromboembolizm (VTE) gelişme riski ile ilişkilidir, örn. derin ven trombozu veya pulmoner embolizm. Bu tip olayların oluşumu, HRT kullanımının ilk yılında daha sıktır (bakınız). WHI çalışmasının sonuçları şöyledir: WHI Çalışması 5 yıldan daha uzun kullanım sonrası ek VTE riski Yaş aralığı (yıl) Plasebo grubundaki her 1.000 kadın için 5 yıllık süreçteki insidans Risk oranı ve %95 güven aralığı 5 yıldan uzun süre HRT kullanan her 1.000 kadında görülen ek vakalar (%95 güven aralığı) Oral sadece-östrojen içeren* 50 59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3-10) Oral kombine östrojen-progestojen (1,2-4,3) 5 (1-13) * Uterusu olmayan kadınlarla yapılmış çalışma Koroner arter hastalığı (KAH) riski 60 yaş üzeri kombine östrojen-progestojen HRT kullananlarda koroner arter hastalığı riski biraz daha fazladır (bakınız). İskemik inme riski Kombine östrojen-progestojen ve sadece östrojen tedavisi 1,5 kat artmış iskemik inme riski ile ilişkilidir. HRT kullanımı süresince hemorajik inme riski artmamıştır. Göreceli risk yaşa veya kullanım süresine bağlı değildir, ancak, temel risk yaşa çok bağlıdır. HRT kullanan kadınlarda inme genel riski yaşla beraber artacaktır (bakınız). WHI Çalışması Kombine 5 yıllık kullanım sonrası ek iskemik inme* riski Yaş aralığı (yıl) Plasebo grubundaki her 1.000 kadın için 5 yıllık süreçteki insidans Risk oranı ve %95 güven aralığı 5 yıldan uzun süre HRT kullanan her 1.000 kadında görülen ek vakalar (%95 güven aralığı) 50 59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5) * İskemik inme ile hemorajik inme arasında farklılaştırma yapılmamıştır.